巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用的机制分析

本研究旨在深入剖析巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用的机制，为肿瘤治疗提供理论依据。研究过程中，先阐述巨噬细胞的起源、分化、生理功能及在肿瘤微环境中的角色，同时分析肿瘤细胞的起源、特征、生长扩散机制和肿瘤微环境组成。在此基础上，重点探究巨噬细胞与肿瘤细胞的直接和间接相互作用，明确巨噬细胞极化在肿瘤进展中的作用，并揭示二者相互作用的分子基础。通过研究，解决了对巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用机制认识不足的问题，明确了这种相互作用是一个复杂且多层面的过程，涉及细胞间直接接触、细胞因子等信号分子介导的间接作用以及巨噬细胞极化状态的改变等。研究结论为进一步理解肿瘤发生发展机制提供了新视角，也为基于巨噬细胞的肿瘤治疗策略开发奠定了理论基础。

关键词：巨噬细胞;肿瘤细胞;相互作用机制;肿瘤微环境;信号通路

This study aims to deeply analyze the mechanism of the interaction between macrophages and tumor cells, providing a theoretical basis for tumor treatment. During the research process, the origin, differentiation, physiological functions of macrophages and their roles in the tumor microenvironment are first elaborated. At the same time, the origin, characteristics, growth and dissemination mechanisms of tumor cells and the composition of the tumor microenvironment are analyzed. On this basis, the direct and indirect interactions between macrophages and tumor cells are mainly explored, the role of macrophage polarization in tumor progression is clarified, and the molecular basis of their interaction is revealed. Through this study, the problem of insufficient understanding of the interaction mechanism between macrophages and tumor cells is solved, and it is clarified that this interaction is a complex and multi-faceted process, involving direct cell-cell contact, indirect effects mediated by signaling molecules such as cytokines, and changes in the polarization state of macrophages. The research conclusions provide a new perspective for further understanding the mechanism of tumor occurrence and development, and also lay a theoretical foundation for the development of macrophage-based tumor treatment strategies.

Keywords：Macrophages;Tumor cells;Interaction mechanism;Tumor microenvironment;Signaling pathway

肿瘤微环境是肿瘤进展的核心调控部分。在最近几年，肿瘤微环境在肿瘤研究领域受到了广泛的关注[7]。肿瘤微环境是一个包含多种成分的复杂生态系统，这些成分有肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞以及细胞外基质等。这些成分相互作用形成一个处于动态变化中的网络，而这个网络共同调控着肿瘤的生长、侵袭以及转移过程。在这个复杂的微环境当中，免疫细胞尤其是巨噬细胞起到了关键的作用。

巨噬细胞属于机体免疫系统的重要成员，巨噬细胞既参与到清除病原体的过程中，也参与到组织修复的过程中，同时在肿瘤发生发展的过程中表现出双重作用。一方面，巨噬细胞能够吞噬肿瘤细胞，或者释放出细胞毒性因子，进而抑制肿瘤的生长；另一方面，巨噬细胞会被肿瘤细胞诱导，转变成为促进肿瘤进展的表型，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中的比例以及功能状态，会直接对肿瘤的生物学行为以及患者的预后情况产生影响。研究发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）能够通过多种机制来促进肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移，常见的方式有释放促血管生成因子、抑制抗肿瘤免疫反应。

巨噬细胞和肿瘤细胞相互作用的分子机制，以及这种作用在肿瘤不同阶段的动态变化，存在着很多尚未弄清楚的问题。举例来说，巨噬细胞在肿瘤微环境中的功能可塑性是怎样被调控的，巨噬细胞和肿瘤细胞之间的动态互作网络是如何构建和维持的，这些问题都有待解答。解答这些问题，对于深入理解肿瘤发生发展的机制、开发新型抗肿瘤治疗策略具有重要的意义。系统解析巨噬细胞和肿瘤细胞相互作用的机制，不仅能够揭示肿瘤微环境中的关键调控环节，而且能够为肿瘤精准治疗提供新的思路和靶点[29]。

这项研究的核心目标是系统地剖析巨噬细胞和肿瘤细胞之间复杂且多层面的相互作用机制，以此来尝试弥补目前在这一领域认知不够全面、不够系统的问题[17][21]。深入探究巨噬细胞与肿瘤细胞直接和间接的相互作用方式，努力弄清楚这两类细胞在肿瘤微环境中是如何互相影响的，以及这种相互影响是怎样对肿瘤的生长、侵袭以及转移过程产生作用的。研究过程中会重点关注巨噬细胞在不同极化状态下所呈现出的功能差异，明确它们在肿瘤发展过程中究竟是起到促进肿瘤的作用还是抑制肿瘤的作用，同时去探究这些功能发生转变背后所隐藏的分子机制。深入分析调控这些相互作用过程的分子基础，具体来说，会涉及到表面受体与配体之间的相互作用情况、信号通路的激活与抑制的具体情形，以及转录调控网络的动态变化所具有的特征。将这些从多个维度开展的研究内容进行整合，期望能够为解析肿瘤微环境中的细胞互作规律提供坚实且可靠的实证支撑，进而为肿瘤的诊断、治疗以及预后评估带来全新的思路和具有潜在价值的靶点。这项研究取得的成果不仅能够帮助更深入地理解肿瘤微环境所具有的复杂性，还能够为研发针对巨噬细胞与肿瘤细胞互作的新型抗肿瘤策略提供具有重要意义的理论基础，进而推动肿瘤精准医疗不断向前发展的进程。

探索巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用的机制，在理论研究和实际应用上都具有重要意义。在理论研究方面，这项研究有助于完善肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的理论框架[19]。肿瘤微环境是一个复杂且不断变化的生态系统，其中免疫细胞尤其是巨噬细胞发挥着关键作用。巨噬细胞具有功能可塑性，在不同微环境中会呈现出促炎或抗炎、促肿瘤或抗肿瘤等多种不同功能[22]。深入研究巨噬细胞与肿瘤细胞的作用机制，能够弄清楚巨噬细胞在肿瘤微环境中是怎样被调控的，以及这种调控会对肿瘤细胞的生长、侵袭和转移产生什么样的影响。这可以补充现有研究中关于巨噬细胞功能可塑性与肿瘤细胞恶性表型关联方面存在的不足，还能为认识肿瘤免疫逃逸机制提供新的思路。

在实际应用方面，这项研究为开发新的肿瘤治疗方法提供了可靠的机制依据。举例来说，采用“靶向巨噬细胞极化”策略，能够调节巨噬细胞向抗肿瘤表型转变，进而增强身体对肿瘤的免疫反应。CSF - 1R抑制剂是靶向巨噬细胞的典型药物，在临床试验中已经显示出了一定的治疗效果。除此之外，阻断巨噬细胞和肿瘤细胞之间的信号传递，像PD - L1/PD - 1通路，能够有效打破肿瘤细胞的免疫抑制状态，从而提高免疫治疗的效果。目前，PD - L1/PD - 1联合治疗已经成为肿瘤免疫治疗一个重要的发展方向。深入分析巨噬细胞与肿瘤细胞的作用机制，能够指导这些治疗策略进行优化以及在临床上的应用，提升肿瘤治疗的精准性和实际效果。这项对巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用机制的研究，既丰富了肿瘤免疫学的基础理论，又为临床肿瘤治疗带来了新的方法和新的思路，其科学价值非常重大，并且具有十分广阔的应用前景。

这篇综述主要目标是深入分析巨噬细胞和肿瘤细胞相互作用的复杂机制[11]。它包含多方面内容，既涉及巨噬细胞的起源、分化过程以及在正常生理状态下的各类功能，也会重点关注巨噬细胞在肿瘤微环境里作为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的特殊身份。同时还会详细解析肿瘤细胞的起源、特征以及其生长和扩散的内在规律，并且进一步揭示巨噬细胞和肿瘤细胞这两类细胞之间直接和间接的互动方式，像细胞直接接触、分泌因子介导的信号传递以及免疫调控等过程。除此之外，综述还会探讨这些相互作用背后的分子调控网络，尝试把更清晰的信号通路图谱描绘出来。

现有研究存在不足需要注意[14]。目前多数研究主要依靠体外共培养系统或者单一肿瘤模型，例如小鼠乳腺癌模型。这类模型能在一定范围内模拟细胞间的相互作用，但是很难全面呈现体内复杂微环境中的动态变化情况。体内微环境里存在多种细胞类型、丰富的细胞外基质以及不断变化的理化因素，这些因素都可能对巨噬细胞和肿瘤细胞的相互作用产生重要影响，然而体外实验通常很难完整模拟这些因素。另外虽然已经发现多条信号通路在巨噬细胞和肿瘤细胞互作中起到关键作用，但是这些通路之间的交叉调控机制还缺乏系统的体内实验验证，这使得对于这一复杂网络的整体认识存在很多空白。技术上的限制也十分明显，现有的研究手段很难在体内实时追踪细胞间的动态互动过程，这种情况不仅增加了研究的难度，而且阻碍了对细胞互作时空特异性的深入研究。

基于这些情况，未来研究需要先把这些局限性问题解决掉，在解决这些问题的基础上进一步揭示巨噬细胞和肿瘤细胞相互作用的深层机制，从而为肿瘤防治提供更可靠的理论支撑。

巨噬细胞的起源是一个动态多样、复杂且多层次的过程，这个过程主要包含胚胎期和成年期这两个不同的阶段。

在胚胎阶段，巨噬细胞的起源能够追溯到卵黄囊里面的前体细胞。这些前体细胞会经历一系列的分化步骤，首先形成原始巨噬细胞，随后这些原始巨噬细胞会迁移到不同的组织当中，并且进一步分化成为特定的组织驻留巨噬细胞。例如肝脏的Kupffer细胞以及脑部的小胶质细胞就是通过这样的方式形成的。这些胚胎起源的巨噬细胞在发育过程中起到了非常重要的作用，它们具备长期自我更新的能力，可以在组织内稳定地存在并且维持自身的功能。

到了成年阶段，巨噬细胞的起源主要依靠骨髓里面的单核细胞。骨髓单核细胞会经过血液循环进入到不同的组织，在特定的微环境之下分化成为成熟的巨噬细胞。这一过程使得成年期的巨噬细胞能够在炎症反应以及组织修复等方面发挥关键的作用。然而和胚胎起源的巨噬细胞相比较，成年期起源的巨噬细胞通常不具备长期自我更新的能力，它们的生命周期以及功能更多地受到局部微环境的影响。

通过lineage tracing实验发现了不同组织巨噬细胞的起源存在差异。举例来说，皮肤的朗格汉斯细胞主要是来自胚胎期的原始巨噬细胞，而肠道巨噬细胞则主要是由成年期骨髓单核细胞分化而来的。这些发现不仅仅加深了对巨噬细胞起源的认识，还突出显示了胚胎起源巨噬细胞在维持组织稳态方面所具有的独特作用。胚胎起源的巨噬细胞凭借自身的自我更新能力，能够长时间地保持组织特异性以及功能的稳定，这对于多种生理和病理过程都有着重要的意义。

从总体情况来看，巨噬细胞的起源是一个动态多样的过程，胚胎期和成年期不同的起源途径让巨噬细胞在不同的组织当中具备了特异的功能以及生物学特性。深入地探究这些起源机制，对于理解巨噬细胞在肿瘤微环境中的复杂相互作用，还有其在肿瘤发生、发展以及治疗等方面的潜在作用都有着重要的意义[7]。

巨噬细胞的分化是一个复杂且包含多个层次的过程，这个过程贯穿了从胚胎发育一直到成年阶段的多个时期。在胚胎阶段，巨噬细胞的源头能够追溯到卵黄囊里面的CD45+前体细胞，这些前体细胞会在骨髓细胞刺激因子（M-CSF）以及粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的推动作用下，开始启动分化的进程。在分化的过程中，这些细胞会渐渐地表达出CD68、F4/80等具有特异性的标志物，并且会逐步获得吞噬能力，从而具备巨噬细胞的基本特征。这一阶段的分化既依靠细胞因子的调控，也涉及一系列基因表达所发生的变化，通过这样的方式来确保前体细胞稳定地朝着巨噬细胞的方向进行转化[3]。

进入成年阶段之后，巨噬细胞的分化仍然在持续进行，主要涉及到血液里面的Ly6C+单核细胞。这些单核细胞会随着血液循环不断流动，最终进入到不同的组织环境当中。在不同的组织微环境里，像肠道中的IL - 34、肺部的TGF - β这类局部因子发挥着关键的作用，它们推动着单核细胞进一步分化成为成熟的巨噬细胞。这些局部因子不仅会对分化的方向进行调控，还会对巨噬细胞的表型和功能产生影响，从而帮助巨噬细胞更好地去适应所在组织的生理或者病理方面的需求[12]。

在整个分化的过程里，PU.1转录因子发挥着关键的作用。PU.1不仅会对巨噬细胞特异性基因的表达进行调控，还会参与到细胞增殖以及存活这些关键的环节之中。而且巨噬细胞的分化会伴随着一系列标志物的动态改变情况。举例来说，CD14high单核细胞在分化的时候会逐渐地转变成为CD14low/CD68high的巨噬细胞，这种标志物的变化既是分化的一种外在体现，同时也是功能成熟的一种标志。依靠这些精细的调控机制，巨噬细胞能够在不同的组织以及不同的生理状态之下发挥出多样的功能，比如对病原体进行吞噬清除、对免疫应答进行调节、参与到组织修复等工作当中。这种具有多阶段、多层次特点的分化进程，保障了巨噬细胞在机体免疫防御以及稳态维持方面的重要地位。

巨噬细胞是免疫系统关键组成部分，在维持机体健康、抵御病原体侵袭方面发挥关键作用。巨噬细胞有强大吞噬能力，依靠表面模式识别受体（PRRs）识别并结合病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），识别之后快速包裹病原体或受损细胞形成吞噬体，接着吞噬体与溶酶体融合，利用溶酶体内的酶类物质降解吞噬物，以此清除体内病原体和细胞碎片来维持组织稳态。

病原体入侵或者组织受损时，巨噬细胞在炎症反应中激活，通过Toll样受体（TLR）等信号通路激活核因子 - κB（NF - κB），进而分泌肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）等炎症因子，这些炎症因子可直接杀伤病原体，还能把中性粒细胞、淋巴细胞等更多免疫细胞招募到感染或损伤部位，形成强大免疫防御网络共同对抗病原体威胁。

巨噬细胞在抗原呈递方面也很重要，通过主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHCⅡ）将吞噬处理后的抗原肽提呈给CD4 + 辅助性T细胞，激活这些T细胞并启动适应性免疫应答，此过程可增强机体免疫防御能力，还为后续免疫记忆形成奠定基础。

近些年研究发现，巨噬细胞在提呈肿瘤抗原方面表现出色，能通过MHCⅠ类分子途径将肿瘤抗原提呈给CD8 + 细胞毒性T细胞，激活这些T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用，这一发现加深了对巨噬细胞功能的认识，也为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和策略。巨噬细胞凭借多方面免疫防御功能，在机体抗感染、抗肿瘤以及维持免疫稳态过程中扮演着不可替代的重要角色。

巨噬细胞在组织修复里承担关键任务，凭借多样功能和动态变化保障损伤后组织有效愈合[18]。损伤发生巨噬细胞快速向受损区域聚集，通过吞噬作用清除坏死组织、细胞碎片和病原体从而为后续修复营造相对清洁的环境，这种清除行为降低炎症刺激还能预防潜在感染风险。

损伤响应推进巨噬细胞分泌多种促进修复的因子，M2型巨噬细胞在这一阶段作用突出，其分泌的转化生长因子 - β（TGF - β）、血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）等分子分别能促进成纤维细胞增殖、新血管生成以及细胞外基质重塑，这些因子共同作用为组织修复提供必要的细胞和分子条件进而加快伤口愈合速度[23]。

修复后期巨噬细胞功能转向终止修复，此时它们分泌的白细胞介素 - 10（IL - 10）等抗炎因子占据主导地位，IL - 10通过抑制过度炎症反应预防慢性炎症和组织纤维化确保修复过程及时停止，这种动态的功能转换机制使巨噬细胞能在不同修复阶段精准调控炎症反应和组织再生以维持组织稳定状态。

在皮肤伤口愈合研究模型中巨噬细胞多功能性和动态变化体现得十分显著，早期快速清除坏死组织之后分泌促修复因子推动新生血管和肉芽组织形成，在肝脏修复模型里巨噬细胞不仅能在急性损伤时清除坏死肝细胞还会通过分泌TGF - β等因子促进肝细胞再生和肝组织重构，这些研究实例充分显示巨噬细胞在组织修复中的关键地位也揭示其在不同组织、不同修复阶段存在复杂调控机制。深入研究巨噬细胞这些生理功能或许能为临床治疗组织损伤提供新的策略和新的靶点。

巨噬细胞是免疫系统重要组成部分，在免疫防御里起关键作用，同时参与多种代谢调节来维持机体代谢平衡。在脂肪代谢过程中，巨噬细胞吞噬脂质形成泡沫细胞，这在动脉粥样硬化发病机制中很明显。泡沫细胞形成直接参与动脉粥样硬化斑块形成，巨噬细胞在这个过程分泌IL - 6、TNF - α等炎症因子会诱导胰岛素抵抗，从而进一步让肥胖、糖尿病等代谢性疾病发展得更严重。研究发现，当处于肥胖状态，脂肪组织中巨噬细胞数量会明显增多，这些细胞分泌的炎症因子会加重脂肪组织慢性炎症和胰岛素抵抗情况。

巨噬细胞对糖代谢调控也很关键。巨噬细胞激活NF - κB信号通路后可以调控肝脏的葡萄糖异生过程，进而影响血糖水平稳定，这种调控机制对糖尿病发生发展有重要影响。NF - κB激活后会促进炎症因子表达，还能通过影响肝细胞代谢酶活性直接参与葡萄糖代谢调控。

巨噬细胞在胆固醇代谢中也起着重要作用。肝脏中的Kupffer细胞通过表面的清道夫受体A（SR - A）和清道夫受体B1（SR - B1）摄取氧化低密度脂蛋白（ox - LDL），参与胆固醇逆向转运以维持胆固醇动态平衡，这一过程对于预防动脉粥样硬化发生是非常关键的。在动脉粥样硬化模型里，Kupffer细胞功能异常会造成ox - LDL清除出现障碍，使得粥样斑块更快地形成与发展。

巨噬细胞通过调节脂肪、糖和胆固醇代谢来维持机体正常代谢功能，并且在肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病的病理过程中扮演着重要角色。深入去探究巨噬细胞的代谢调节功能，有助于把这些疾病的发病机制弄清楚，为开发新的治疗策略提供理论方面的依据。

了解肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的分类，对认识其在肿瘤微环境中的复杂功能非常重要。过去，TAM分类主要根据极化状态，分为M1型和M2型这两类[3]。M1型巨噬细胞处于经典激活状态，会表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、CD86等特征分子，这些特征分子赋予其很强的抗肿瘤能力，能够有效抑制肿瘤生长，并且还可以通过释放促炎介质来激活免疫反应。

M2型巨噬细胞处于替代性激活状态，会表达精氨酸酶1（Arg1）、CD206、白细胞介素 - 10（IL - 10）等标志性分子，这些标志性分子介导其促肿瘤功能，例如促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，同时还会分泌抗炎因子来抑制免疫反应，帮助肿瘤营造出能够实现免疫逃逸的微环境。

随着单细胞技术的发展，TAM的分类不再局限于简单的M1/M2极化模型，而是进一步细分成多个功能特化的亚群[1]。例如C1QC + 巨噬细胞亚群，主要参与促血管生成过程，会分泌血管内皮生长因子（VEGF）等物质，这些物质能够促进肿瘤血管新生，为肿瘤提供其生长所需的营养和氧气。S100A8 + 巨噬细胞具有明显的促炎特性，会参与肿瘤相关的炎症反应，可能是通过激活特定信号通路来推动肿瘤的发展。LAMP3 + 巨噬细胞在抗原呈递方面能力十分突出，可能是通过上调主要组织相容性复合体（MHC）分子，进而激活T细胞免疫反应，在抗肿瘤免疫过程中起到积极的作用。

这些亚群的发现表明，TAM在肿瘤微环境中具有多功能性和异质性，也表明其在不同病理状态下可能会有完全不一样的作用。M1型巨噬细胞的抗肿瘤效应和M2型巨噬细胞的促肿瘤功能形成了明显的对比，单细胞技术对亚群的细分，进一步说明了TAM在不同生物学过程中所起到的具体作用。深入研究这些分类以及它们之间的功能关联，不仅能够帮助揭示肿瘤免疫逃逸的机制，而且还能够为设计靶向TAM的精准治疗策略提供重要的理论依据。通过调控TAM的极化状态，或者针对性地干预某些亚群，就有可能开发出更加有效的抗肿瘤治疗方法[15]。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中具备功能多样性，这是其复杂生物学特性的一个重要体现。TAM在促进肿瘤发展方面作用显著，会分泌血管内皮生长因子（VEGF）来促进肿瘤血管新生，为肿瘤提供生长所需的必要营养和氧气，从而加快肿瘤的生长速度[27]。同时TAM能产生基质金属蛋白酶（MMPs），这类酶可以降解细胞外基质，使得肿瘤细胞的侵袭和转移能力得到增强[5]。并且TAM分泌的interleukin - 10（IL - 10）等免疫抑制因子会对机体的抗肿瘤免疫反应起到抑制作用，为肿瘤细胞的逃逸创造出有利的条件。

TAM不只是促进肿瘤发展，还具有一定的抑制肿瘤的功能。举例来说，TAM能够通过吞噬作用直接将肿瘤细胞清除掉，以此降低肿瘤的负荷。TAM分泌的肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）能够诱导肿瘤细胞凋亡，进而对肿瘤的生长起到抑制效果。更为关键的是，TAM可以激活T细胞，让机体的抗肿瘤免疫反应得到增强，起到免疫监视的作用。

TAM的功能并非固定不变，具有显著的可塑性。肿瘤微环境当中存在的缺氧、乳酸积累等条件会诱导TAM从促炎的M1型转化成为免疫抑制的M2型，这种转化不仅会使TAM的分泌谱发生改变，还会对其生物学功能产生影响。就像在缺氧条件下，TAM表达的缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）会明显增多，这会进一步促进VEGF的分泌，加快肿瘤血管新生的进程。有多项研究已经证实，TAM中HIF - 1α的高表达与肿瘤血管密度以及恶性程度有着密切的关联，这充分体现出微环境因素对TAM功能所起到的调控作用。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中扮演的角色复杂多变，一方面能够促进肿瘤的生长和转移，另一方面又具有一定的抑制肿瘤的功能，并且其功能状态会受到微环境因素的动态调控。深入地去了解TAM的功能多样性以及调控机制，对于开发以TAM为靶向的肿瘤治疗策略具有十分重要的意义。

肿瘤细胞的产生是一个复杂且多方面的过程，该过程涉及基因突变、干细胞恶变、微环境诱导等多种机制共同发挥作用。

基因突变在肿瘤细胞起源里起着关键作用。例如RAS基因发生激活突变，会使细胞信号传导通路变得异常活跃，进而促使细胞不受控制地增殖。p53基因要是出现失活突变，会使细胞凋亡机制被削弱，受损细胞就会存活下来，并且逐渐积累更多遗传变异。这类基因突变不只是在单个细胞当中出现，还可以通过克隆扩张，在肿瘤组织里大范围存在[1]。

干细胞恶变也是肿瘤起源的一个重要途径。以肠上皮干细胞为例，APC基因发生突变是其恶变的关键步骤。APC基因的正常功能是抑制Wnt信号通路，以此维持肠上皮细胞分化与增殖的平衡状态。若APC基因突变，Wnt信号通路就会异常激活，促使干细胞过度增殖，最终发展成为肿瘤。这个过程在结肠癌的发生发展过程中表现得非常明显，APC突变常常是结肠癌的早期事件。

微环境的诱导作用也是不能忽视的。慢性炎症环境属于微环境诱导肿瘤发生的典型情况，就像幽门螺杆菌感染引发的胃癌。幽门螺杆菌感染引发的慢性炎症，不仅会直接损伤胃黏膜细胞，还会产生大量炎症因子和自由基，诱导细胞出现基因突变和表观遗传改变，最终促进肿瘤的形成[13]。微环境和细胞内在机制相互作用，一起推动了肿瘤细胞的产生和发展。

借助结肠癌模型，可以更清晰地看到这些起源机制是如何共同发挥作用的。在结肠癌发生的时候，APC基因突变引发的干细胞恶变是起始事件，之后RAS基因激活、p53基因失活会进一步推动肿瘤的发展。与此同时肠道微环境里的慢性炎症、肠道菌群失衡等因素，也会参与到促进肿瘤形成的过程中。这些机制相互交织在一起，最终导致结肠癌的产生。深入研究这些起源机制，既能够揭示肿瘤发生的本质，又能够为肿瘤的预防和治疗提供重要的理论支撑。

肿瘤细胞是恶性肿瘤的基本构成单元，其特征体现在多个层面的生物学特性上。肿瘤细胞有个突出特征是具备无限增殖能力，这种能力和端粒酶激活关系紧密。端粒酶活化之后可以维持端粒长度，避免细胞衰老，使得肿瘤细胞能够跳过正常的细胞周期限制，持续不断地、无节制地进行分裂。

肿瘤细胞还有个重要特征是有很强的抗凋亡能力，这主要是依靠Bcl - 2家族蛋白的过表达来实现的。Bcl - 2蛋白会对线粒体途径的凋亡信号起到抑制作用，阻断细胞色素C释放，进而阻止caspase级联反应激活，让细胞能够避免凋亡。代谢重编程也是肿瘤细胞的一个关键特征，具体呈现为Warburg效应，也就是即便处于有氧环境当中，肿瘤细胞仍然会优先选择糖酵解代谢。在这个过程里，己糖激酶2（HK2）的高表达发挥着重要作用，它能够加快葡萄糖磷酸化的速度，为肿瘤细胞快速增殖提供所需要的能量以及生物合成前体物质。

免疫逃逸同样是肿瘤细胞的一个显著特征。肿瘤细胞通过表达程序性死亡配体1（PD - L1）等分子，和免疫细胞表面的PD - 1相结合，抑制T细胞活化增殖，最终达到逃避免疫系统监控和清除的目的。

肿瘤细胞的侵袭转移能力是恶性程度的重要体现，这个过程和上皮 - 间质转化（EMT）存在关联。在EMT过程中，上皮细胞会失去极性以及细胞间连接，与此同时会获得间质细胞的迁移侵袭能力，Snail、Slug、Twist等相关转录因子的上调在其中起着关键作用。肿瘤细胞的血管生成能力能够为生长和转移提供必要的营养以及氧气支持，这主要是通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）来达成的。VEGF会刺激内皮细胞增殖和血管新生，从而形成肿瘤特有的紊乱血管网络。

肿瘤细胞的这些特征共同发挥作用，让肿瘤细胞能够在体内快速地增殖，并且逃避免疫监控，还能够扩散到远处器官，最终引发恶性肿瘤的发生与发展。

肿瘤细胞增殖机制复杂，有多层次特征。这一过程需要内源性通路、外源性因子和微环境支持一起协作来完成[2]。

在内源性通路里，PI3K/AKT/mTOR信号通路起到关键作用。PI3K/AKT/mTOR信号通路会促进Cyclin D1表达，让细胞周期运转速度加快，最终推动肿瘤细胞不断地持续增殖。MYC基因的异常激活也是一个重要因素，MYC基因异常激活能够对核苷酸合成进行调控，为细胞的快速分裂提供必要的物质基础，使得细胞能够顺利快速分裂[25]。

在外源性因子方面，表皮生长因子也就是EGF和胰岛素样生长因子 - 1即IGF - 1，会结合各自的受体EGFR、IGF - 1R，从而激活下游信号通路，达到促进肿瘤细胞增殖和存活的目的。这些外源性因子的作用不只是直接激活增殖信号，还能够通过交叉对话的方式来增强内源性通路的活性，让内源性通路发挥更大的作用。

微环境支持同样非常关键。肿瘤相关成纤维细胞也就是CAF会分泌血小板衍生生长因子即PDGF，肿瘤相关巨噬细胞也就是TAM会分泌白细胞介素 - 6即IL - 6等细胞因子，这些细胞因子共同营造出有利于肿瘤细胞增殖的微环境。这些因子不只是直接促进肿瘤细胞的生长，还能够通过对微环境中的其他细胞成分进行调节，来间接推动肿瘤的进展，让肿瘤进一步发展。

就以EGFR突变这个例子来说，突变后的EGFR会持续激活PI3K通路，进而引起AKT和mTOR过度活化，然后持续上调Cyclin D1表达并且加快细胞周期进程。这一实例充分体现出内外源性因子与微环境支持在肿瘤增殖过程中存在协同作用，它们相互配合促进肿瘤细胞增殖。肿瘤细胞的增殖机制是由多因素、多通路相互交织而形成的，深入解析这些机制对于开发有效的抗肿瘤策略具有重要的价值，能够为开发出更好的抗肿瘤策略提供依据。

肿瘤细胞的侵袭和转移是一个复杂的多步骤生物过程，此过程需要多种分子机制和细胞行为一起协作完成。肿瘤细胞第一步是经历上皮 - 间质转化（EMT），在这个过程中肿瘤细胞的上皮细胞特性会被削弱，就像E - cadherin的表达会变少，这样肿瘤细胞的迁移和侵袭能力就增强了。E - cadherin表达下降会破坏细胞间的紧密连接，使得肿瘤细胞从原发部位脱落从而启动局部侵袭[12]。在这时候基质金属蛋白酶（MMPs）开始发挥关键作用，它们能够分解细胞外基质（ECM），为肿瘤细胞的迁移开辟出一条路径。MMPs活性增强会推动肿瘤细胞侵袭，并且会通过重塑ECM环境让肿瘤扩散的速度变得更快。

肿瘤细胞接着进入血液循环，然后形成循环肿瘤细胞（CTC）。循环肿瘤细胞（CTC）在血液中存活和播散是很关键的一个环节，而血小板在这个环节里有着重要作用。血小板会把CTC包裹起来形成一个保护层，这样能帮助CTC逃避免疫系统的监视和清除，让CTC在血液循环中的存活概率得到提高。除此之外，血小板还可以释放出多种生长因子和细胞因子，这些物质能够促进CTC存活和增殖。最后循环肿瘤细胞（CTC）会在远处器官定植，进而形成转移灶。这个过程需要肿瘤细胞和宿主微环境相互产生作用。举例来说，肿瘤细胞会分泌趋化因子CCL25，这种趋化因子可以吸引巨噬细胞等免疫细胞聚集过来，然后逐步构建出转移前微环境[20]。那些被招募来的巨噬细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAM），会分泌出多种促炎因子和生长因子，这些因子会进一步推动肿瘤细胞的定植和生长。在乳腺癌肺转移模型当中，上皮 - 间质转化（EMT）、基质金属蛋白酶（MMPs）和转移前微环境的协同作用表现得特别明显。上皮 - 间质转化（EMT）会让肿瘤细胞的侵袭能力变得更强，而且通过基质金属蛋白酶（MMPs）的分解作用，能够为肿瘤细胞的迁移提供便利。与此同时转移前微环境的形成，为循环肿瘤细胞（CTC）在肺部定植创造了合适的条件，上皮 - 间质转化（EMT）、基质金属蛋白酶（MMPs）和转移前微环境这三者共同推动乳腺癌细胞发生肺转移。对这些机制进行深入的研究，能够为研发抗转移的新型治疗策略提供非常重要的理论依据。

肿瘤微环境是一个高度复杂、不断变化的生态系统，它由多种细胞和非细胞成分共同构成，而这些成分是肿瘤生长、侵袭和转移的基础。细胞成分中肿瘤细胞是核心，肿瘤细胞持续增殖和发生遗传变异推动肿瘤发展。微环境里不只有肿瘤细胞，还有大量免疫细胞，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、T细胞等。其中TAM在免疫细胞中占比达到30% - 50%，TAM通常围绕肿瘤边缘分布或者浸润到肿瘤内部，并且TAM起到促进肿瘤生长和抑制免疫反应的作用[30]。微环境中存在成纤维细胞（CAF），成纤维细胞会分泌细胞外基质（ECM）和多种生长因子，这些分泌的物质为肿瘤提供结构支撑和生长信号。内皮细胞是构成肿瘤血管的主要部分，内皮细胞形成新生血管为肿瘤输送必要的营养和氧气。

非细胞成分方面，ECM是肿瘤微环境的重要组成部分，ECM的结构和组成发生变化会直接影响肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。细胞因子和生长因子像肿瘤坏死因子（TNF）、血管内皮生长因子（VEGF）等，通过复杂的信号传导网络对肿瘤细胞和周围细胞的生物学行为进行调控。乳酸作为肿瘤细胞代谢产物，乳酸不仅会改变微环境的酸碱度，还能够抑制免疫细胞功能，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。缺氧是微环境的另一个显著特征，因为肿瘤血管结构和功能异常，肿瘤内部会出现缺氧区域，这一情况不仅促使肿瘤细胞恶性转化，还会通过上调缺氧诱导因子（HIF）表达，进一步增强肿瘤的侵袭和转移能力。

细胞和非细胞成分不是孤立存在的，它们通过相互作用和协同效应共同维持并且促进肿瘤恶性进展。细胞和非细胞成分的空间分布存在一定规律，举例来说，TAM和CAF常常集中在肿瘤边缘或浸润区域，而缺氧和乳酸更多出现在肿瘤内部。这种复杂的时空动态变化，使得肿瘤微环境成为肿瘤治疗的重要靶点。

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞生存发展所依赖的关键生态系统，这个生态系统对肿瘤生物学行为有着重要影响。TME内包含多种细胞成分，有肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），这些细胞通过分泌生长因子和细胞因子的方式直接推动肿瘤细胞增殖。举例来说，CAF分泌的血小板衍生生长因子（PDGF）以及TAM分泌的白细胞介素-6（IL-6），能够激活PI3K/AKT信号通路，从而加快肿瘤细胞的增殖速度并且提升肿瘤细胞的存活能力[29]。

TME中存在缺氧环境，这种缺氧环境会诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达量增加，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达增加进而促进多药耐药基因1（MDR1）表达，多药耐药基因1（MDR1）表达增强会使肿瘤细胞对化疗药物的耐药性增强，肿瘤细胞耐药性增强会让肿瘤的治疗难度加大。

在肿瘤转移过程中，TME中的细胞外基质（ECM）会发生重塑，细胞外基质（ECM）重塑会为肿瘤细胞提供迁移和侵袭的通道。细胞外基质（ECM）降解与重构这一过程不仅会改变肿瘤细胞的物理屏障，还会释放出多种蛋白酶和生长因子，释放出的这些蛋白酶和生长因子会进一步推动肿瘤细胞迁移以及向远处转移。TME里存在免疫抑制成分，像调节性T细胞（Treg）和TAM，这些免疫抑制成分会分泌IL-10等免疫抑制因子，免疫抑制因子会抑制效应T细胞活性，效应T细胞活性被抑制会让肿瘤细胞实现免疫逃逸。

TME中的代谢产物如乳酸在肿瘤细胞免疫逃逸过程中也扮演着重要角色。乳酸会抑制T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ），T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）受到抑制会削弱T细胞的抗肿瘤免疫反应，T细胞的抗肿瘤免疫反应被削弱会进一步促进肿瘤细胞存活和扩散[24]。

TME通过多种机制综合起来对肿瘤细胞产生影响，TME不仅在肿瘤细胞增殖、耐药、转移等过程中起到关键作用，还借助复杂的免疫调节网络帮助肿瘤细胞逃避免疫监控，肿瘤细胞逃避免疫监控最终会导致肿瘤出现恶性进展并且使肿瘤的治疗变得更加复杂。深入解析TME与肿瘤细胞之间的互作机制，对于开发新型抗肿瘤策略具有重要的价值。

巨噬细胞和肿瘤细胞相互作用时细胞接触依赖的信号传导是关键步骤且多种分子对调控精细[8]。在这个过程中CD47/SIRPα信号通路起重要作用，肿瘤细胞表面CD47分子表达量高，其与巨噬细胞的SIRPα受体结合后会激活SHP - 1磷酸酶，然后抑制巨噬细胞的吞噬功能，这种机制被叫做“别吃我”信号。凭借这个信号，肿瘤细胞能够有效躲开巨噬细胞的免疫监视和清除，从而在体内存活并且进行增殖。

细胞粘附分子在巨噬细胞和肿瘤细胞的直接互作里也重要。N - cadherin和E - cadherin是介导细胞间粘附的关键分子，肿瘤细胞表面和巨噬细胞表面都有它们表达。N - cadherin和E - cadherin相互作用能够促进两种细胞紧密地粘附在一起，这样做不仅可以帮助肿瘤细胞在组织中定植以及扩散[16]，还可能通过形成特定的微环境，对巨噬细胞的极化状态和功能产生影响。

共抑制分子PD - L1与PD - 1的结合是另外一种重要的信号传导机制。肿瘤细胞表面的PD - L1和巨噬细胞的PD - 1受体结合之后，会抑制巨噬细胞的促炎反应，让巨噬细胞转化为具有免疫抑制功能的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。这种转化不但降低了巨噬细胞的抗肿瘤能力，还可能通过分泌多种生长因子和趋化因子，来推动肿瘤生长和转移。

细胞接触依赖的信号传导借助多层次分子互作，对巨噬细胞和肿瘤细胞的对话进行精细调控，最终对肿瘤的发生、发展以及治疗响应产生影响。深入地对这些机制进行研究，能够为开发新型抗肿瘤免疫疗法提供重要的理论依据和作用靶点。

细胞因子介导的相互作用在巨噬细胞与肿瘤细胞的关系方面起到关键作用。肿瘤细胞分泌像集落刺激因子 - 1（CSF - 1）和趋化因子 CCL2 这样特定的细胞因子，这些细胞因子能够有效招募肿瘤相关巨噬细胞（TAM）[26]。这些细胞因子和巨噬细胞表面的 CSF - 1 受体（CSF - 1R）、CCR2 受体相结合，促使巨噬细胞朝着肿瘤微环境迁移并且聚集起来。这个过程强化了肿瘤局部的免疫抑制环境，同时也为肿瘤细胞的生长以及扩散创造出有利的条件。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）被招募到肿瘤微环境之后，会分泌多种细胞因子从而进一步推动肿瘤的发展。举例来说，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的 IL - 6 能够激活肿瘤细胞内的 STAT3 信号通路，以此来促进肿瘤细胞的增殖以及存活[12]。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）产生的血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成过程中起到关键作用，能够帮助肿瘤细胞获取营养物质并且排出代谢废物。IL - 1β 通过激活 NF - κB 通路，增强肿瘤细胞的侵袭以及迁移能力，使得肿瘤的恶性进展情况加剧。

巨噬细胞和肿瘤细胞的相互作用并非是单向的，而是存在着复杂的双向调控机制。例如肿瘤细胞分泌的 IL - 4 能够诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向 M2 型巨噬细胞极化，极化之后的这类巨噬细胞免疫抑制功能更加强，促肿瘤的特性也更加明显。与之相反的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）可能会对肿瘤细胞产生不利的影响，通过诱导凋亡途径来抑制肿瘤细胞的生长。这种双向调控让肿瘤微环境中的细胞因子网络变得更加复杂，同时也为肿瘤的治疗提供了潜在的干预靶点。

CSF - 1/CSF - 1R 信号通路在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的存活以及极化过程中是非常关键的。研究发现，阻断 CSF - 1R 能够有效地减少肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的数量，并且改变其极化状态，进而抑制肿瘤的生长以及转移。这一发现为开发针对巨噬细胞与肿瘤细胞两者相互作用的靶向治疗策略提供了有力的实验依据。深入地解析这些细胞因子介导的相互作用机制，或许能够揭示肿瘤免疫逃逸的分子基础，为临床治疗带来新的思路以及新的方法。

在巨噬细胞和肿瘤细胞间接联系中，基质降解与重塑作用十分关键。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）会分泌基质金属蛋白酶（MMPs），其中包括MMP - 2和MMP - 9等类型，这些基质金属蛋白酶主动参与到基质降解与重塑过程中[3]。MMP - 2主要负责分解作为细胞外基质（ECM）重要组成成分的Ⅳ型胶原，MMP - 9主要分解同样是ECM重要组成成分的明胶。TAMs进行这样的降解操作，破坏了ECM的结构完整性，从而给肿瘤细胞的侵袭和迁移创造了机会。

TAMs还会和肿瘤微环境里的其他细胞如癌症相关成纤维细胞（CAFs）产生协同效应。TAMs分泌的转化生长因子 - β（TGF - β）能促使CAFs活化，活化后的CAFs会分泌大量胶原蛋白，进而形成纤维化的基质结构。这种纤维化基质的形成，既给肿瘤细胞提供了物理支撑，又通过改变ECM的物理和化学特性，进一步推动了肿瘤细胞的增殖和侵袭。

降解后的ECM片段能够激活作为细胞表面受体且能介导细胞和ECM之间相互作用的整合素（Integrin）信号通路。ECM片段和整合素结合后，会触发一系列信号传导过程，最终促进肿瘤细胞的增殖和存活。这条信号通路的激活，不仅增强了肿瘤细胞的恶性特征，还为肿瘤细胞在体内外的生长和扩散提供了必要的信号支持。

实验研究为这一机制提供了有力证据。例如在MMP - 9敲除小鼠的实验中，人们发现这些小鼠的肿瘤转移能力明显降低[5]。这个结果进一步证实了MMP - 9在基质降解与重塑中起到的关键作用，以及其在肿瘤侵袭和转移中所具有的重要性。巨噬细胞通过分泌MMPs、与CAFs协同作用、激活Integrin信号通路等方式，间接推动了肿瘤细胞的增殖和转移，这体现出巨噬细胞在肿瘤微环境中存在复杂的调控机制。

在肿瘤微环境中，巨噬细胞和肿瘤细胞存在间接相互作用，这种作用借助免疫调节与逃逸机制，对肿瘤的发展和预后产生很大影响。巨噬细胞分泌如IL - 10、IDO（吲哚胺2,3 - 二氧化酶）等免疫抑制因子，这些因子可有效抑制适应性免疫反应。其中IL - 10能降低T细胞的活化能力和增殖能力，IDO则通过消耗色氨酸来阻断T细胞的代谢途径，使得T细胞的免疫功能进一步减弱。肿瘤细胞表面的PD - L1会与T细胞上的PD - 1结合，形成抑制性信号通路，导致T细胞功能失效，最终促进肿瘤免疫逃逸。

在固有免疫方面，巨噬细胞分泌的CCL22趋化因子能把调节性T细胞（Treg）吸引到肿瘤部位，调节性T细胞通过抑制NK细胞以及其他免疫细胞的活性，形成免疫抑制的微环境。并且巨噬细胞产生的PGE2（前列腺素E2）能直接抑制NK细胞的杀伤功能，使得固有免疫对肿瘤细胞的清除作用进一步减弱。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关成纤维细胞（CAF）会协同起来，一起分泌CCL17等趋化因子，这些趋化因子可以增强Treg在肿瘤微环境中的浸润，让免疫抑制状态变得更加稳固。这种多层次的免疫调节网络不仅给肿瘤细胞提供了逃逸的途径，还推动了肿瘤的生长和转移。

近年来的研究发现，采用IDO抑制剂联合PD - 1单抗的治疗策略，能够明显增强抗肿瘤免疫反应[29]。加入IDO抑制剂以后，色氨酸的消耗会减少，T细胞的活性就可以得到恢复；而PD - 1单抗能够阻断PD - L1/PD - 1抑制通路[27]。这两种机制共同发挥作用，有效逆转了肿瘤微环境中的免疫抑制状态，为肿瘤免疫治疗带来了新的思路。这种治疗策略在临床上具有非常广阔的应用前景，有可能成为提升肿瘤治疗效果的重要手段。深入解析巨噬细胞和肿瘤细胞之间的这些间接相互作用机制，能够更加全面地认识巨噬细胞与肿瘤细胞之间复杂的关系，为开发新型的抗肿瘤治疗策略提供坚实的理论支撑。

M1型巨噬细胞在肿瘤抑制过程里起着关键作用，其活化机制和功能特点给肿瘤治疗带来了新的研究方向。这类细胞的活化主要是由LPS（脂多糖）和IFN-γ（干扰素-γ）刺激引发的，其中STAT1（信号转导和转录激活因子1）的激活是核心的步骤[23]。LPS作为典型的病原体相关分子模式（PAMP），会和巨噬细胞表面的TLR4（Toll样受体4）结合，然后启动下游信号通路，激活NF-κB（核因子-κB）和IRF3（干扰素调节因子3），最终起到促进炎症相关基因表达的作用。IFN-γ与自身受体结合之后会激活JAK-STAT信号通路，使得STAT1发生磷酸化并且向细胞核转移，以此来启动M1型巨噬细胞特异基因的表达。

从功能表现来讲，M1型巨噬细胞通过分泌多种细胞因子以及介导免疫反应，呈现出明显的肿瘤抑制效果。TNF-α（肿瘤坏死因子-α）是其分泌的重要细胞因子之一，能够直接诱导肿瘤细胞凋亡，让肿瘤组织的结构完整性遭到破坏。M1型巨噬细胞分泌的IL-12（白细胞介素-12）对T细胞增殖分化有着重要的作用，特别是能够促进CD8+ T细胞活化，帮助机体识别并且清除肿瘤细胞。M1型巨噬细胞表面表达的FcγR（免疫球蛋白G受体）可介导抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），借助这一机制，巨噬细胞能够特异性识别并且吞噬被抗体标记的肿瘤细胞，从而进一步降低肿瘤负荷。

很多体内实验进一步证明了M1型巨噬细胞的肿瘤抑制能力。研究表明，把体外活化的M1型巨噬细胞注射到荷瘤小鼠体内以后，肿瘤生长会受到明显的抑制，甚至会出现肿瘤体积缩小的状况。比如有研究发现，注射M1型巨噬细胞的小鼠肿瘤生长速度明显变得缓慢，肿瘤组织中凋亡细胞的数量显著增多，同时CD8+ T细胞浸润的情况得到改善。这表明M1型巨噬细胞不但能够直接对肿瘤细胞产生作用，还能够通过调节肿瘤微环境中的免疫反应，产生综合的抗肿瘤效果。这些实验结果为在临床应用M1型巨噬细胞开展肿瘤免疫治疗提供了可靠的理论方面的支持以及实验方面的依据。

在最近这些年，M2型巨噬细胞在肿瘤微环境当中所起到的作用受到越来越多关注[25]。M2型巨噬细胞具有独特的活化方式以及多功能特性，这些特点使得其成为肿瘤进展过程里的一个关键推动因素。M2型巨噬细胞的活化主要依赖IL - 4、IL - 13这类细胞因子的刺激，这些细胞因子会激活STAT6信号通路，进而促使巨噬细胞朝着M2型极化，这个过程既改变了巨噬细胞的表型，又显著影响了它的功能特性。

从功能角度来看，M2型巨噬细胞会表达精氨酸酶1（Arg1），精氨酸酶1会耗竭局部环境中的精氨酸，而精氨酸的耗竭会抑制T细胞的增殖和活化，T细胞增殖和活化被抑制之后会削弱机体的抗肿瘤免疫反应。M2型巨噬细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）对于促进肿瘤血管生成非常关键，血管生成之后能够为肿瘤提供足够的血供和营养，有了充足血供和营养之后会加快肿瘤的生长和扩散。与此同时M2型巨噬细胞会释放多种基质金属蛋白酶（MMPs），这些基质金属蛋白酶会降解细胞外基质，细胞外基质被降解之后会促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

M2型巨噬细胞具备很强的可塑性，这种可塑性使得它能够根据微环境的变化来调整自身的功能。在缺氧环境当中，低氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）的表达会增加，低氧诱导因子 - 1α表达增加之后会进一步增强VEGF的分泌，VEGF分泌增强之后会加剧肿瘤血管生成和恶性进展。正是因为有这种可塑性，M2型巨噬细胞能够在复杂的肿瘤微环境里灵活应对各种情况，并且持续发挥促肿瘤的作用。

有研究表明，IL - 4诱导的M2型巨噬细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖，还能够显著增强肿瘤细胞的迁移能力。在体外实验里，当用IL - 4处理过的巨噬细胞和肿瘤细胞进行共培养时，肿瘤细胞的迁移速率明显加快，这一现象进一步验证了M2型巨噬细胞在肿瘤侵袭和转移过程中所起到的重要作用。M2型巨噬细胞通过多种途径和机制协同起来发挥作用，在肿瘤微环境当中扮演着不可替代的促肿瘤角色。对M2型巨噬细胞的活化机制和功能特性进行深入研究，对于开发新的肿瘤治疗策略具有重要的意义。

在巨噬细胞和肿瘤细胞之间存在着复杂的信号传导网络，在这个网络里，表面受体和配体的相互作用是核心。不同受体和配体特异性结合后，决定了细胞间的通讯方式，同时对肿瘤微环境的免疫状态产生了深远的影响[10]。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面的集落刺激因子 - 1受体（CSF - 1R）会和肿瘤细胞分泌的集落刺激因子 - 1（CSF - 1）结合，结合之后激活下游的PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路，这个激活过程会促进巨噬细胞存活、增殖并且向M2型极化，最终出现抑制抗肿瘤免疫反应的情况。Toll样受体4（TLR4）会识别肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式高迁移率族蛋白B1（HMGB1），二者结合以后通过MyD88依赖性途径激活NF - κB信号通路，激活该信号通路后引发炎症因子释放，炎症因子的释放进而促进肿瘤生长和侵袭。

肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体（EGFR）会和巨噬细胞分泌的表皮生长因子（EGF）结合，结合后激活Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，该信号通路的激活促进肿瘤细胞增殖和存活，与此同时上调VEGF等血管生成因子，血管生成因子的上调加快了肿瘤血管形成。这种双向信号传导增强了肿瘤细胞生存能力，而且为肿瘤细胞逃避免疫监视创造了条件。

在巨噬细胞与肿瘤细胞相互调节的过程中，共抑制分子的作用也是关键的，就像程序性死亡受体 - 1（PD - 1）和程序性死亡配体 - 1（PD - L1）的相互作用。肿瘤细胞会高表达PD - L1，高表达的PD - L1和巨噬细胞表面的PD - 1结合后，会抑制T细胞受体信号传导，T细胞受体信号传导被抑制导致T细胞功能耗竭，T细胞功能耗竭进而削弱机体抗肿瘤免疫应答。这种免疫检查点的激活为肿瘤细胞营造了免疫抑制的微环境，有了这样的微环境肿瘤细胞就能逃脱免疫系统的清除[9]。

表面受体与配体的相互作用借助多层次信号传导网络，对巨噬细胞和肿瘤细胞的生物学行为进行调控，这种调控最终影响到肿瘤的发生、发展以及转移。深入解析这些分子间的相互作用，能够揭示肿瘤免疫逃逸的机制，并且为开发新型免疫治疗策略提供重要的理论依据。

在细胞生物学领域，信号通路和转录调控是两个极其关键的概念。这两个概念在细胞生长、细胞发育、细胞分化以及细胞应对外界刺激等一系列过程当中都扮演着重要的角色[4]。

信号通路是指细胞外的信号分子先和细胞膜上的受体相结合，之后激活细胞内的信号转导系统，把信号传递到细胞内部，最终对细胞生理活动以及基因表达产生影响。转录调控是细胞内的转录因子和基因启动子区域相结合，对基因转录过程进行调控，从而影响蛋白质合成以及细胞功能[13]。

信号通路里有几类关键通路，在细胞生命活动中有着独特的作用。比如说NF - κB促炎通路在炎症反应里处于核心地位，它能够激活下游炎症相关基因的表达，进而引发炎症反应。PI3K/AKT通路主要参与细胞增殖与生存的调控，该通路通过激活下游信号分子，既可以促进细胞增殖，又能够抑制细胞凋亡。JAK/STAT通路在细胞因子信号转导方面起到关键作用，它激活下游转录因子之后，会直接对细胞因子相关基因的表达水平产生影响。Wnt/β - catenin通路和细胞可塑性以及发育过程密切相关，它能够影响细胞命运的决定，并且参与器官形成的过程。

转录调控同样要依靠多种关键转录因子来发挥功能。PU.1作为一种转录因子，主要对髓细胞的分化与发育进行调控，直接影响着免疫系统的功能。NFAT属于核转录因子，主要负责调控细胞因子的表达，在免疫反应的调节过程中扮演着重要的角色。HIF - 1α也是一类转录因子，当细胞处于缺氧环境的时候，它能够对这种环境变化做出响应，激活下游基因的表达，帮助细胞适应环境并且维持生存。

信号通路和转录调控并不是完全独立的，二者存在交叉调控的现象。就拿NF - κB和STAT3来说，它们能够协同起来促进肿瘤相关功能，通过激活下游基因的表达，推动肿瘤细胞的增殖和侵袭。这种交叉作用使得细胞内的信号传递和基因表达调控变得更加复杂，同时也更加精细。深入地去研究信号通路与转录调控的作用机制，不仅能够帮助去理解细胞生理活动，还能够揭示疾病发生发展的规律，进而为疾病的诊断和治疗提供新的思路。

本综述围绕巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用机制展开深入探讨并总结出几项关键结论。两者的互作模式可归纳为直接接触、细胞因子介导、基质重塑三种类型。在直接接触模式下，巨噬细胞通过膜受体识别肿瘤细胞表面配体并与之结合，触发一系列信号通路激活来影响两者生物学行为。细胞因子介导的互作是巨噬细胞分泌TNF - α、IL - 6等多种细胞因子，这些因子相互作用形成复杂调控网络对肿瘤微环境产生调节作用。在基质重塑模式中，巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶等酶类物质，这些酶改变细胞外基质的成分和结构进而影响肿瘤细胞的迁移与侵袭能力。

巨噬细胞的极化状态对肿瘤发展进程有重要影响。M1型巨噬细胞有抗肿瘤功能，它通过分泌促炎因子和活性氧物质直接抑制肿瘤生长；M2型巨噬细胞倾向于促进肿瘤发展，它们分泌免疫抑制因子和促血管生成因子，协助肿瘤细胞逃避免疫监视并推动肿瘤血管新生。这种功能差异的分子基础和不同受体 - 配体相互作用及下游信号通路的激活状态有关，比如TLR4 - NF - κB通路在M1极化过程中起到关键作用，IL - 4/IL - 13 - STAT6通路对M2极化很重要。

当前研究大多聚焦于体外实验，体内动态互作的复杂性及时空特异性没有得到充分验证。体外实验条件比较单一，很难完整模拟体内复杂微环境，尤其是肿瘤微环境中多种细胞类型与细胞因子的相互作用，这使得体外实验结果在临床转化方面存在困难。

未来研究如果能深入探究巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用机制，特别是弄清楚体内动态互作的具体过程，就有希望为肿瘤治疗提供新方向。针对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的联合治疗策略值得关注，举例来说，通过调控巨噬细胞极化状态抑制M2型的促肿瘤功能，或者研发靶向特定受体 - 配体相互作用的药物，这些都可能成为提高肿瘤治疗效果的重要途径。另外把免疫治疗和其他治疗手段结合起来的综合策略，也许能进一步提升治疗效果，给肿瘤患者带来更多希望。

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首先，要感谢我的指导教师，在整个研究过程中给予了我很多宝贵的指导和建议。没有老师的耐心指导和支持，我无法完成这篇论文。同时，也要感谢我的家人和朋友，他们一直以来的支持和鼓励让我有信心和勇气去追求自己的目标，并在研究过程中给予我精神上的支持和帮助。最后，感谢所有对本篇论文做出贡献的人，没有他们的帮助和支持，这篇论文无法完成。再次对所有支持和帮助过我的人表示深深的感谢。